메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 최신 임상연구를 바탕으로 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)의 임상현장 활용 확대에 나섰다.죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자를 대상으로 스타틴과 에제티미브를 넘어 조기에 레파타를 활용하기 위한 노력으로, 고령 및 자가면역 질환 환자에서 이점을 가진다는 것이다.암젠코리아 의학부 송미영 이사가  PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙) 최신 연구를 소개했다.암젠코리아는 29일 미디어 세션을 개최하고 ASCVD의 위험성과 레파타의 혜택에 대해 소개했다.우선 암젠은 최근 2024 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 연구를 바탕으로 국내 임상현장에서의 활용도 확대에 나섰다. 빨리 먹으면 먹을수록 좋다는 뜻이다.먼저 FOURIER 및 FOURIER-OLE 후향적 분석 결과, 고령 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간 LDL-C 감소로 심혈관질환 재발을 낮춘다는 점을 확인했다.암젠코리아 의학부 송미영 이사는 "FOURIER 및 FOURIER-OLE 연구를 통해 전 연령대의 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간의 LDL-C 감소로 인한 심혈관계 혜택을 입증했다"며 "이는 고령의 환자들도 조기에 레파타를 투여했을 때 이점을 가진다는 뜻"이라고 설명했다.그는 "고령 환자도 레파타를 조기에 시작해 장기간 투여했을 때 심혈관계 혜택을 가진다는 것으로 전 연령대에서 치료 혜택을 가진다는 점"이라며 "스타틴과 에제티미브 활용 뒤에도 목표 LDL-C 감소를 이뤄내지 못한다면 적극적으로 레파타를 고려해야 한다"고 강조했다.아울러 암젠은 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서도 레파타가 치료효과가 유지된다는 점도 내세웠다.송미영 이사는 "FOURIER 추가 분석 연구 결과, 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서 레파타+스타틴 병용 투여 시 위약군 대비 심혈관사건의 발생 위험이 감소됐다"며 "저가면역질환이나 염증 질환이 있는 환자는 전신 염증에 의한 심혈관계 위험이 높은 만큼 조기에 집중적인 지질 강하 치료를 통해 심혈관계 관련 이점을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다"고 말했다. 한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용이다.한편, 현재 유럽과 국내 모두 진료 가이드라인 상에서 초고위험군 ASCVD 환자의 목표 LDL-콜레스테롤(C) 수치는 55 mg/dL 미만이다.다만, 국내 임상현장에서 레파타를 필두로 PCSK9 억제제는 ASCVD 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-콜레스테롤(C) 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.가령, 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, ASCVD '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.암젠코리아 나경숙 마케팅 이사는 "현재도 최신 국내외 학회 진료지침과 급여 기준 사이에서 큰 간격이 있다"며 "임상현장에서도 이 부분에 관심을 기울이고 있다. 따라서 회사에서도 치료 간극을 좁히기 위해 노력하고 있다"고 말했다.나경숙 이사는 "이 부분은 아직 개선되지 않았지만 추가적으로 올해 3월 복부대동맥류 환자를 대상으로 급여가 확대됐다"며 "치료 접근성 확대를 위해 지속적으로 노력하고 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자#중성지방 수치 74% 감소(플로자시란)#중성지방 수치 절반 감소(올레자르센)#LDL 콜레스테롤 수치 절반 이상 감소(레로달시베프)미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 차세대 이상지질혈증으로 꼽히는 신약 후보물질들의 면모가 공개됐다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.현지시간 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열리는 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 플로자시란(Plozasiran)을 비롯한 주요 이상지질혈증 신약 임상 결과가 잇따라 공개됐다.혈액의 지질 측정은 보통 총 콜레스테롤을 비롯해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL 콜레스테롤(LDL-C), 좋은 콜레스테롤인 HDL 콜레스테롤(HDL-C), 중성지방(TG)까지 4개 수치를 기준으로 삼는다.식사 후 잉여 에너지가 지방으로 전환될 때 중성지방 수치가 증가하는데 150 mg/dL을 넘어서면 혈관에서 혈류를 방해하는 플라크를 형성, 동맥경화, 심장마비, 뇌졸중의 위험을 높인다.플로자시란은 중성지방 배출을 억제하는 간세포 단백질 ApoC3의 생성을 감소시켜 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활히하는 기전을 갖고 있다.■ApoC3 타깃 플로자시란, 올레자르센 '자웅'SHASTA-2 임상시험은 중증 고중성지방혈증 환자를 대상으로 기존 지질 강하 치료제에 대한 병용요법으로써 플로자시란 2회 투약의 유효성과 안전성을 평가했다.신약후보물질 올레자르센 임상 결과. 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켯다.평균 중성지방 900 mg/dL을 넘으면서 당뇨병, 심혈관질환 이력, 높은 체질량 지수 등의 세 가지 위험 요소를 가진 229명의 환자를 플로자시란(10, 25, 50mg) 투약군 또는 위약군으로 무작위 할당했다.주요 평가변수는 투약 후 24주까지의 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 투약 24주차부터 4주 간격으로 총 48주까지 ApoC3의 백분율 변화로 살폈다.분석 결과 24주차에 플로자시란 투약군의 중성지방 수치는 평균 74% 감소한 반면 위약군은 17% 감소했다.48주에 가장 높은 용량의 플로자시란을 투여받은 환자의 평균 감소율은 58%였으며 위약 그룹의 경우 7%였다.ApoC3 수치는 투약 24주째에 위약 그룹이 1%, 플로자시란 투약군이 78%였고 48주째는 최고 용량 플로자시란 투약군이 평균 48% 감소한 반면 위약군의 ApoC3 수치는 4% 증가했다.임상 연구자인 몬트리올 의대 다니엘 가우데 교수는 "플로자시란이 심각하게 높아진 중성지방 수치를 안전하고 효과적으로 낮추고 췌장염 발병 위험을 줄이거나 없애는 약제가 될 가능성이 매우 높다"며 "더 많은 인종, 소수 민족을 포함하는 더 큰 규모의 3상 연구가 수행될 예정"이라고 밝혔다.신약후보물질 올레자르센(Olezarsen)도 플로자시란과 비슷하게 간세포 단백질 ApoC3를 타깃으로 했다.BRIDGE-TIMI 임상시험은 표준 치료를 받고 있던 중성지방 수치가 상승한 환자에 올레자르센 2회 투여 시 중성지방 감소 효과를 확인하는 것으로 설계됐다.평균 242 mg/dL 수치의 중성지방 및 심혈관질환 위험인자를 가진 총 154명을 4주 간격으로 49주째까지 50mg 또는 80mg의 올레자르센 또는 위약을 주사받도록 무작위 할당했다.주요 평가변수는 6개월 후 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 12개월 시점의 중성지방 수치의 백분율 변화 및 비 HDL 콜레스테롤 및 다른 지질 운반 단백질인 아포지단백 B(apoB)의 백분율 변화였다.임상 결과 올레자르센 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켰다.50mg 용량  투약군의 apoC3 수치는 평균 64% 감소했고 80mg 용량 투약군은 평균 74% 감소했다.apoB 수치는 두 용량 모두에서 약 18% 감소했고 지질 수치의 감소는 12개월 동안 유지됐다.임상 연구자인 브리검 여성병원 브라이언 버그마크 교수는 "높은 중성지방을 수치를 줄이는 것은 의료에서의 미충족 수요"라며 "이번 임상을 통해 매우 고무적인 중성지방 감소 효과를 확인했다"고 평가했다.■한달에 한번 주사…편의성 높인 PCSK9 억제제 레로달시베프 한편 PSCK9 억제제 계열의 레로달시베프(Lerodalcibep)는 간에서 혈중 LDL-C 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질을 억제, 간에서 LDL 콜레스테롤의 흡수를 증가시키는 기전이다.앞서 에볼로쿠맙과 같은 PSCK9 억제제가 상용화된 바 있지만 2주에 한번 간격으로 피하주사가 필요한 반면 레로달시베프는 한달에 한번 간격으로 환자의 편의성을 높였다.LIBerate-HR 임상시험은 11개국에서 평균 연령이 64.5세인 922명의 환자를 등록했다.이 중 52%는 아직 심장마비나 뇌졸중이 발생하지 않았지만 뇌졸중 위험이 높거나 매우 높았고 모집단의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 116 mg/dL로 환자의 84%가 스타틴을, 17%는 스타틴과 에제티미브를 병용하는 상태였다.환자의 25%는 당뇨병을 가지고 있었고 10%는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)을 가지고 있었다.환자는 2/3은 표준치료에 더해 월 300mg(1.2mL)의 레로달시베프 피하주사 치료를 받았고, 나머지 1/3은 표준치료에 위약을 투여받았다.주요 평가변수는 투약 후 1년까지 LDL 콜레스테롤 수준의 백분율 변화, 2차 평가변수는 안전성, 심혈관 위험에 영향을 미치는 다른 지질 수준의 변화 등이 포함됐다.임상 결과 레로달시베프 투약군의 LDL 콜레스테롤의 평균 백분율 감소율은 56%(52주차)에서 63%(50주차와 52주차의 평균)를 달성, 투약군 90% 이상이 LDL 콜레스테롤 수치를 50% 이상 감소시켰다.이어 LDL 콜레스테롤을 혈류를 통해 운반하는 단백질인 apoB 수치는 평균 43%, 심혈관 위험에 기여하는 또 다른 나쁜 콜레스테롤인 지단백(a) 수치는 33% 하락했다.주 연구자인 요하네스버그 위트워터스랜드 대학의 에릭 클루그 교수는 "레로달시베프 투약군은 52주 동안 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보였다"며 "90% 이상의 환자가 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소치 목표를 달성했다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자심혈관 질환 위험도가 높은 환자에게 처방되는 PCSK9 억제제의 급여범위가 확대된다.해당 시장을 주도하는 레파타(에볼로쿠맙, 암젠)의 임상현장 활용도가 더 높아진다는 뜻이다.암젠 에볼로쿠맙 성분 PCSK9 억제제 레파타주 제품사진.23일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 '요양급여 적용기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시를 개정하기로 하고 의견 수렴 중인 것으로 나타났다.이 가운데 현재 레파타 등 PCSK9 억제제는 초고위험군 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.복지부는 기존 주요 ASCVD에 '복부대동맥류'를 추가하면서 레파타의 급여 범위를 확대하기로 했다.이로써 주요 ASCVD는 ▲최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군 ▲심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외) ▲허혈성 뇌졸중 과거력▲증상이 있는 말초동맥질환(ABI<0.85인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단) ▲복부대동맥류 당 5가지로 복지부는 확대하기로 했다.이 같은 급여범위 확대에 따라 레파타의 임상현장의 활용도는 더 높아질 전망이다. 참고로, 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 지난해 레파타 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.복지부 측은 "교과서, 가이드라인, 임상문헌, 관련 학회 및 전문가 의견 등을 참조해 주요 ASCVD에 복부대동맥류를 추가해 급여 확대를 하기로 했다"고 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)를 필두로 처방의약품의 고른 성장으로 매출 상승세를 이어갔다.암젠은 레파타 등 주요 치료제를 포함한 2023년 실적을 공개했다.8일 제약업계에 따르면, 암제(Amgen)은 최근 2023년 실적을 공개하고 매출액이 직전연도 보다 7% 증가한 282억 달러(약 37조 4000억원)를 기록했다고 공개했다.구체적인 실적을 보면, 대표 품목 중 하나인 고지혈증 치료제 '레파타'는 지난해 16억 3500만달러(약 2조 1700억원)의 판매고를 올렸다. 이는 전년보다 26% 증가한 수치다.아울러 또 다른 암젠의 대표품목인 골다공증 치료제 '프롤리아(데노수맙)'도 글로벌 총 매출액만 40억 4800만 달러(약 5조 3700억원) 기록해 전년 대비 12% 증가했다.암젠 로버트 브래드웨이 회장 겸 최고경영자(CEO)는 "지난해는 또 다른 성과와 발전이 있던 한 해였다"며 "올해 12개 이상 중요한 파이프라인에서 이정표가 있을 것으로 예상한다"고 말했다.한편 두 제품은 국내에서도 처방 늘고 있다.레파타는 PCSK9을 억제해 간세포 표면에 LDL 수용체를 증가시키는 기전을 가져 국내 임상현장에서도 활용도가 늘고 있다. 현재 국내에서는 '초고위험군' 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.유비스트에 따르면 지난해 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.레파타와 마찬가지로 프롤리아도 골다공증 치료제 시장에서 큰 폭의 성장세를 기록하고 있다. 급여 청구액이 늘어나면서 건강보험심사평가원이 선별집중심사 대상으로 선정, 올해부터 청구액 집중관리에 들어가며 삭감 부담을 안고 있는 상황이다.

메디칼타임즈=최선 기자미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)가 2024년도 당뇨병 관리 지침을 개정, 당뇨병 환자의 건강과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 연구와 기술, 치료법을 대거 반영했다.제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 신약 테플리주맙을 포함, 스타틴 불내성 환자를 위한 신약 벰페도익산, 새로운 SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진, 연 2회 투약 방식의 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란의 반영과 함께 제1형 당뇨병 진단 시부터 연속혈당측정기(CGM)를 조기에 시작해야 한다는 권고안이 추가됐다.ADA는 이같은 내용의 당뇨병 관리 지침 2024년도 개정판을 학회 저널 Diabetes Care 1월호에 게재할 예정이다(doi:https://doi.org/10.2337/dc24-SINT).당뇨병의 진단 및 분류, 동반질환의 종합 평가, 건강행동 및 웰빙 촉진, 혈당 목표 및 저혈당, 당뇨병 기술, 제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 체중 관리, 혈당치료에 대한 약리학적 접근 등 17개 섹션으로 구성된 개정판은 최근 등장한 주요 신약과 당뇨병 관리 기술을 대거 반영했다.먼저 당뇨병 및 관련 동반질환의 예방 또는 지연 섹션은 제1형 당뇨병 발병 위험이 있는 개인을 모니터링하는 것의 중요성을 명시하기 위해 권고사항을 추가했다.내용은 혈청전환 연령(특히 3세 미만), 확인된 당뇨병 관련 자가항체의 수, 그리고 췌도세포항원(IA-2)에 대한 자가항체의 개발은 모두 제1형 당뇨병으로의 더 빠른 진행과 관련이 있다는 것.미국당뇨병학회의 2024년 개정 관리 지침. CGM을 제1형 당뇨병 진단 시부터 적용할 것을 제시했다(증거 수준 A).이어 지난해 미국 FDA의 승인을 받은 제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 테플리주맙 관련 권고안을 추가했다. 학회는 "테플리주맙은 제1형 당뇨병을 가진 사람들의 친척들을 대상으로 한 임상시험 결과 8세 이상의 사람들에게서 1형 당뇨병의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다"며 "테플리주맙의 투약은 증상이 있는 1형 당뇨병(3단계)의 발병을 지연시키기 위해 2단계 1형 당뇨병이 있는 8세 이상에서 고려할 수 있다"고 제시했다.당뇨병 자가관리 및 교육(DSMES) 항목도 개정됐다. 진단 시, 치료 목표를 달성하지 못할 때, 복잡한 요인이 발생할 때, 그리고 삶과 치료의 전환이 일어날 때와 같은 5개의 시기를 DSMES의 필요성 평가할 시기로 제시하고 DSMES에 원격의료 및 디지털 개입을 포함했다.저혈당 평가 및 예방 및 치료 항목에선 저혈당 예방을 위한 CGM 사용의 이점을 강조하는 내용이 추가되고 자동 인슐린 전달(AID) 시스템을 사용한 저혈당 치료 지침을 제공하도록 권고안이 개정됐다.학회는 "CGM은 특히 저혈당 위험이 있는 당뇨병 환자에게 유용해 제1형 당뇨병 환자는 물론 인슐린을 투약하는 2형 당뇨병 환자에서도 CGM의 사용이 증가하고 있다"며 "CGM을 통한 혈당 평가에서 TIR(Time in range)은 미세혈관 합병증의 위험과 관련이 있어 혈당 상태를 평가하는 지표로 사용할 수 있다"고 제시했다.이어 학회는 진단 시부터 제1형 당뇨병 환자에게 CGM이나 인슐린 펌프, AID 시스템의 조기 적용이 가능하다고 권고했다.제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중관리 항목은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위한 선호되는 약리요법으로 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 이중 인슐린 자극성 폴리펩타이드(GIP) 및 GLP-1 수용체 작용제를 포함하도록 변경했고 이들 GLP-1과 이중 GIP는 인슐린 보다 나은 혈당 관리를 위한 옵션으로도 제시됐다.당뇨병환자에서의 심혈관질환 및 위험관리 항목에선 스타틴 요법에 효과가 없는 사람들을 위한 신약 벰페도익산을 추가했다.올해 3월 미국심장학회에서 3상 결과를 공개한 벰페도익산은 부작용으로 스타틴을 복용할 수 없거나 스타틴에 반응하지 않는 환자 1만 3970명을 대상으로 위약 대비 LDL-콜레스테롤 수치의 29.2mg/dL 감소 및 심혈관계 사건 13% 감소, 심혈관질환 사망률 15% 감소 등을 입증한 바 있다.이어 콜레스테롤 저하 치료법으로 PCSK9 억제제와 함께 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 차세대 신약 인클리시란이 포함됐다. 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앴다.올해 SGLT 억제제 계열에 SGLT-1/2 억제제인 소타글리플로진이 신규 FDA 승인을 받으면서 이같은 내용도 반영됐다.학회는 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 당뇨병 환자와 박출률이 보존되거나 감소된 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제 또는 SGLT-1/2 억제제를 권장하도록 개정했다. SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진의 심혈관 임상 시험 결과에 대한 논의도 추가됐다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회 연례학술대회가 11월 11일부터 13일까지 사흘간 펜실베니아 컨벤션 센터에서 개최됐다.올파시란이 최대 100%에 달하는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과로 관심을 끈 가운데 이번엔 레포디시란(lepodisiran)이 최대 94%의 저감 효과를 1년간 유지하며 차세대 신약 후보물질로 눈도장을 찍었다.한편 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단, LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 조절하는 유전자 편집 기술 역시 첫 인체 대상 임상에서 잠재력을 보여 임상 전문가들의 이목을 집중시켰다.미국 펜실베니아 컨벤션센터에서 11일부터 13일까지 개최되는 미국심장협회(AHA 2023) 연례학술대회 학술세션(Scientific Session)에서 레포디시란 등 다양한 심혈관계 후보물질이 선을 보였다.먼저 레포디시란은 1년간 최대 95%에 달하는 Lp(a)의 저감 효과를 유지해 차세대 이상지질혈증 신약으로 관심을 집중시켰다.▲Lp(a) 저감 효과·복용편의성·효과 지속성까지…후보물질 각축전Lp(a)은 지질과 단백질의 복합체로 혈중 수치가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.문제는 그간 이상지질혈증의 대표적인 치료제 스타틴으로 Lp(a) 수치를 떨어뜨리기 어려웠다는 점.스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 Lp(a)를 지목, 치료제 개발에 나선 상황이다.저감 효과를 극대화한 치료제나 경구용으로 개발해 복용 편의성을 강화한 치료제 등 다양한 경쟁력을 내세운 신약후보군들이 명함을 내밀었지만 이번 AHA 2023에서 공개된 레포디시란은 장기간의 효과 지속성을 경쟁력으로 들고 나왔다.레포디시란은 Lp(a) 입자의 핵심 성분인 아포지질단백질(a) 생성에 관여하는 메신저 RNA를 무력화시켜 간에서 Lp(a)의 생성을 감소시키는 기전을 갖는다.올해 미국심장협회 과학세션은 이상지질혈증 치료제 신약 대전을 방불케 할 정도로 효과 지속성, 편의성 등 각각의 경쟁력을 내세운 후보물질들이 선을 보였다. 레포디시란 투약군 중 6명은 무작위로 4, 12, 32, 96, 304 또는 608mg의 레포디시란을 투여받았다.참가자들은 주사를 맞은 지 3일 만에 퇴원했고, 추적 혈액 검사는 48주 동안 이뤄졌다.분석 결과 Lp(a)의 혈중 수치는 레포디시란의 최대 용량(608mg)에서 빠르게 감소해 29일째에 감지할 수 없었고 29일부터 281일까지 측정이 불가할 정도로 낮은 수치를 기록하다가 48주째에 기준치보다 94% 낮은 Lp(a) 수치를 나타냈다.레포디시란의 효과는 용량 의존적이었다. Lp(a)의 감소 수준은 304mg 투약자에서 48주 동안 75% 감소했지만 지속 기간은 더 짧았다.▲영구적인 콜레스테롤 조절 가능할까…VERVE-101에 이목합성물 신약 등 전통적인 약제 기반이 아닌, 유전자 단위에서 콜레스테롤 수치를 조절하는 기술도 등장했다.12일 공개된 벌브 테라퓨틱스(Verve Therapeutics)가 개발중인 VERVE-101 임상 1b상(heart-1)은 유전질환인 이형접합성 가족 고콜레스테롤혈증(HeFH)을 앓고 있는 사람들에게 용량 의존적으로 LDL-C 감소를 실현했다.PCSK9은 간에서 혈중 LDL 분자와 LDLR의 결합을 방해해 혈중 LDL-C 농도를 증가시키는데 VERVE-101은 간의 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단한다.HeFH을 가진 사람들은 스타틴이나 PCSK9 억제제 치료를 받지만 선천적인 유전질환 특성상 심장 건강에 쾌적한 수준의 LDL-C 수치에 도달하는 경우는 드물다.heart-1 임상은 ASCVD가 확립되고 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 HeFH 환자를 대상으로 VERVE-101 0.1mg/kg(n=3), 0.3mg/kg(n=3), 0.45mg/kg(n=3), 0.6mg/kg(n=1)을 정맥 주사해 혈액 PCSK9 단백질 수준의 변화를 살폈다.분석 결과 두 명의 0.45mg/kg 투여군에서 LDL-C는 39%, 48%가 감소했고, 0.6mg/kg 투약군 한 명에서 55% 감소했다. 이어 0.45 mg/kg 또는 0.6 mg/kg 용량을 투여받은 세 명에서 혈중 PCSK9 단백질 수치가 47%, 59%, 84% 감소했다.0.6 mg/kg 용량을 투여받은 단독 참가자는 6개월 시점에 LDL-C를 감소시켰으며, 추적 관찰이 진행 중이다.연구진은 "동물 임상에서 확인된 VERVE-101의 효과가 인체 대상 임상에서도 나타났다"며 "연구에서 발생한 부작용은 대부분 경미하고 치료와 무관했다"고 추가 임상의 필요성을 역설했다.▲매일 복용하는 약 대신 3개월에 주사 한번…레카티시맙 등장LDL-C를 낮추기 위해 투약하는 PCSK9 억제제는 강력한 효과에도 불구하고 몇 주 간격으로 투약해야 한다는 점에서 복약순응도가 떨어진다는 지적이 뒤따랐다.반면 12일 공개된 PCSK9 억제제 신약후보물질 레카티시맙(recaticimab)은 최대 3개월에 한번 주사로 LDL-C를 50% 이상 안전하게 낮춰 환자의 편의성을 끌어올렸다는 평이다.임상은 중등도 또는 고강도 스타틴 치료에도 불구하고 비정상적으로 높은 수준의 LDL-C 수치를 가진 689명의 참가자를 대상으로 했다.참가자들을 세 그룹으로 무작위 할당, A 그룹은 4주마다 150mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았고, B 그룹은 8주마다 300mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를, C 그룹은 12주마다 450mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았다.분석 결과 모든 투약 용량/간격마다 레카티시맙을 투여받은 참가자들은 위약을 투여받은 참가자들보다 24주간 LDL-C 수치가 더 낮았다.그룹별 LDL-C 저감 수치를 보면 A 그룹의 레카티시맙 복용군은 -62%, 위약 복용군은 0%, B 그룹은 각각 -59%, +0.4%, C 그룹은 51%, +2%로 나타났다.24주째 확인한 결과 레카티시맙 4주 간격 투약군의 90%가 목표 수치에 도달(위약 16%)했고, 8주 간격 투약군은 95%(위약 14%), 12주 간격 투약군은 86%(위약 16%)를 달성했다.특히 레카티시맙은 심장병의 흔한 독립적인 위험인자인 Lp(a) 저감에도 효과를 나타냈다. 레카티시맙의 투약군에서의 Lp(a) 감소율은 29~40%에 달한 반면 위약 그룹은 0.1~9.5%에 그쳤다.연구진은 "임상 결과 레카티시맙의 일반적인 부작용은 주사 부위 반응이었다"며 "선행 연구에서 2주나 4주 간격의 PCSK9 억제제 치료 환자 중 30~40%는 6개월 후 치료를 중단하는 것으로 나타난 만큼 12주 간격의 레카티시맙은 치료 비율 증가에 기여할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자이상지질혈증으로 인한 중증 심혈관 질환 치료에 있어 임상현장 진료지침과 급여기준 간 간극이 존재해 시급히 개선해야 한다는 목소리가 나오고 있다.주요 의학회 진료지침 변화를 급여기준에 반영해야 한다는 뜻이다.19일 의료계에 따르면 의학회의 진료지침과 건강보험심사평가원의 급여기준 사이에 괴리가 커지면서 임상 현장의 혼란이 지속되고 있는 것으로 파악됐다.앞서 한국지질·동맥경화학회는 2022년 이상지질혈증 진료지침을 개정하고 심혈관질환 초고위험군에서 LDL-C 목표치를 55mg/dL로 낮춰야 하며 치료제 또한 수정해야 한다고 권고한 바 있다.구체적으로 레파타(에볼로쿠맙) 등 PCSK9 억제제는 초고위험군 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다. 문제는 건강보험 급여 혜택을 받을 수 있는 '초고위험군'에 대한 정의와 'LDL-C 수치기준'이 현재 진료지침과 달라 임상현장 치료에 허들로 작용하고 있다는 점이다.한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용진료지침에서 관상동맥질환을 경험한 환자를 초고위험군으로 보는 것과 달리, 급여기준상 초고위험군에 해당하기 위해서는 최근 1년 이내의 급성 관상동맥증후군, 심근경색·허혈성 뇌졸중 과거력 등 주요 ASCVD기 2개 이상 있거나, 주요 ASCVD가 1개 있으면서 나이, 동반질환 등의 고위험요인을 2개 이상 가져야 한다.임상현장에서 활용되는 임상지침과 비교했을 때 급여기준이 상당히 까다롭게 설계돼 있다는 의견이 지배적이다. 즉 이 같은 까다로운 급여기준으로 치료제 처방에 제한이 되고 있다는 뜻이다.여기에 최신 진료지침과는 다른 LDL-C 수치 기준이 장애물로 작용하는 사례도 있다는 지적이다. 가령, 지난해 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, 급여기준에서 제시한 '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.전남대병원 이승헌 교수(순환기내과)는 "강력한 LDL-C 강하 혜택을 입증한 PCSK9 억제제가 등장해 초고위험군의 LDL-C 목표 수치가 낮아지는 등 ASCVD 환자의 2차 예방 환경이 개선됐다"며 "이로 인해 임상현장에서도 적극적으로 LDL-C 수치 강하 치료가 이뤄지고 있으며 좋은 예후를 보이는 환자들도 늘어났다"고 평가했다.이승헌 교수는 "ASCVD를 겪은 환자는 즉각적인 검사와 적극적인 치료를 통해 LDL-C 수치를 최대한 기준치 이하로 낮춰야 하는 만큼 급여기준도 진료현장에 맞춰 개선돼야 한다"며 "적극적인 LDL-C 수치 강하 치료를 위한 치료옵션과 진료지침이 갖춰진 만큼, 급여기준에서 불필요한 기준을 개선하고, LDL-C 수치기준을 55mg/dL로 하향이 가능하다면 임상현장에서의 진료 시스템이 개선될 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회(AHA)가 성명을 발표하고 저밀도 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 낮추기 위한 노력에 동참할 것을 촉구했다.LDL-C는 낮으면 낮을 수록 좋다는 것이 의학계의 보편적 상식으로 통용되고 있지만 일부 연구에서 공격적인 콜레스테롤 저하가 부정적 연구 결과로 이어진 것에 대한 반박이다.14일 AHA는 적극적인 LDL-C 저하가 치매 및 출혈성 뇌졸중 위험에 미치는 영향과 관련된 과학적 성명을 발표했다(doi.org/10.1161/ATV.0000000000000164).뇌는 신체에서 콜레스테롤이 가장 풍부한 기관이다. 일부 연구는 공격적인 LDL-C 저하가 인지 기능 및 치매 등을 포함한 비정상적인 구조적, 기능적 변화를 유도한다는 결과를 내놓아 파장을 일으킨 바 있다.특히 일생에 걸친 LDL-C 누적 총량이 예후에 밀접한 영향을 끼치는 것으로 알려지면서 건강한 사람에서도 적극적인 LDL-C 저하 노력이 수반돼야 한다는 목소리가 나오고 있다는 점에 비춰보면 LDL-C에 대한 상반된 견해에 대한 교통 정리가 필요한 상황이다.미국심장협회는 과학적 성명서를 발표하고 일부 연구가 제기한 적극적인 LDL-C 저감이 인지기능 장애를 유발한다는 연구 결과를 반박했다. AHA는 공격적인 LDL-C 감소 노력이 뇌에 독성 효과로 이어져 인지 장애 또는 치매 또는 출혈성 뇌졸중을 일으킨다는 결론에 대한 증거를 평가하는 방법으로 실제성 여부를 판별했다.AHA 소속 연구진은 문헌 검토, 출판된 임상 및 역학 연구에 대한 자료 참고, 임상 및 공중 보건 지침, 전문가 의견을 반영해 증거를 살폈다.AHA는 "일부 후향적 연구, 증례 대조 연구, 전향적 종단적 연구에서 스타틴을 통한 LDL-C 저하가 인지 장애 또는 치매와 관련이 있음을 시사하고 있다"며 "하지만 다양한 관찰 연구와 무작위 시험 데이터는 이러한 결론을 뒷받침하지 않는다"고 선을 그었다.최대 6년의 평균 추적 관찰을 수행한 임상시험을 포함해 여러 연구에서 나타난 경향성은 스타틴이 치매 유발과 관련이 있다는 증거를 보여주지 못했다.이어 "뇌혈관 질환 병력이 없는 환자에서 스타틴 치료와 관련된 출혈성 뇌졸중의 위험도 상승은 유의미하지 않다"며 "LDL-C 수치가 매우 낮다고 해서 그런 위험이 증가하지 않는다"고 강조했다.출혈성 뇌졸중 병력이 있는 환자 역시 지질 저하 치료를 통한 출혈성 뇌졸중의 위험도 상승에 대한 데이터는 불확실하며 추가적인 집중 연구가 필요하다는 것이 AHA의 입장.AHA는 LDL-C 강하에 효과적인 약물인 PCSK9 억제제 및 스타틴에 병용요법으로 추가되는 에제티미브도 출혈 위험을 증가시킨다는 증거를 찾지 못했다고 설명했다.AHA는 "평생 동안 LDL-C가 낮은 환자나 집단에서 출혈성 뇌졸중이 증가한다는 징후가 없다"며 "LDL-C 수치가 매우 낮을 경우에도 위험이 증가한다는 증거는 거의 없다"고 못박았다.AHA는 "분명한 것은 LDL-C 수치가 낮을수록 전반적인 뇌졸중 및 뇌졸중 재발 위험이 낮아지고 주로 허혈성 뇌졸중 감소와 관련이 있다"며 "출혈성 뇌졸중 위험에 대한 우려로 인해 임상의가 지침에서 권장하는 LDL-C 저하 치료를 방해받아선 안 된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자경구 제형의 이상지질혈증 치료제 PCSK9 억제제가 상용화 가능성을 보였다.2상 임상에서 8주만에 LDL-콜레스테롤을 60% 저감하는 등 효과와 복용 편의성 모두를 잡았다.이같은 내용의 임상 결과가 미국심장학회(ACC) 과학세션에서 현지시각 5일 공개됐다.자료사진경구 PCSK9 억제제인 MK-0616은 임상시험에서 시험된 최초의 경구용 PCSK9 억제제로 앞서 상용화된 PCSK9 억제제는 모두 주사 형태였다.PCSK9 억제제는 보통 고콜레스테롤 치료를 위한 표준 일차 요법인 스타틴과 함께 복용되며 스타틴을 복용할 수 없는 사람에게만 사용될 수 있다.2상 임상 결과는 위약을 복용한 사람에 비해 MK-0616이 매일 30mg 또는 18mg을 복용한 사람 사이에서 LDL 콜레스테롤을 약 60% 감소시켰다.연구진은 심장병 병력이 있거나 심장병 위험인자가 있으며 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 성인 381명을 대상으로 했다. 약 60%의 참가자가 스타틴을 복용했으며 약 1/4은 고강도 스타틴 치료를 받았다.참가자들은 5개 그룹 중 하나에 무작위로 할당됐다. 한 그룹은 위약을 투여받았고, 다른 그룹은 4개의 용량 중 하나에서 MK-0616을 투여받았다(1일 6mg, 12mg, 18mg, 30mg).참가자들은 8주 동안 위약이나 연구 약물을 계속 복용한 후 기준선과 8주차 사이의 LDL-콜레스테롤 변화를 평가하고 16주차까지 부작용을 추적했다.  분석 결과 8주차에 MK-0616은 위약과 비교해 LDL-콜레스테롤의 유의한 감소를 보였으며, 30mg을 투여받은 사람에서 60% 이상, 18mg을 투여받은 사람에서 59%, 12mg을 투여받은 사람에서 55% 이상, 매일 6mg을 투여받은 사람에서 41%가 감소했다.참가자들은 또한 비고밀도 리포단백질(non-HDL) 콜레스테롤과 아폴리포단백질 B(ApoB)의 큰 감소를 경험했다.연구진은 "이번 연구에서 심각한 부작용의 증거가 발견되지 않았고 MK-0616의 복용량이 많을수록 부작용이 증가한다는 증거도 발견되지 않았다"며 "잠재적 부작용을 보다 확실하게 평가하기 위해서는 더 많은 참가자가 참여하는 더 긴 연구가 필요하다"고 덧붙였다.임상시험은 비교적 짧은 기간과 작은 표본 크기로 제한됐다는 점에서 연구진은 효과적인 치료법 및 안전성을 결정하기 위해 3상 연구를 추진한다는 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 세계심장연맹과 함께 현지시각 4일부터 6일까지 LA 뉴올리언스에서 과학세션(ACC.23/WCC)을 개최한다.올해 총 6600여편이 넘는 초록이 제출돼 2004년 이후 19만에 최고 기록을 세운 만큼 양적에서나 질적 면에서나 풍성한 볼 거리를 마련했다는 것이 학회 측의 평.스타틴 불내성 환자를 위한 대안 약제의 임상 및 경구 PCSK9 억제제 임상 결과 공개가 예정돼 있어 의료계 전문가 및 환자 모두에게 관심을 끌고 있다. ACC.23에서 발표되는 주요 연구를 정리했다.▲이상지질혈증 치료제 새 옵션 등장하나20년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제다. 특히 LDL-콜레스테롤 수치 저하 목표가 점차 강화되는 추세여서 스타틴 단일제로 해결하기 힘든 경우 새로운 대안이 요구된다.첫날 예정된 새로운 연구(CLEAR-Outcomes)는 스타틴 불내성 약물의 대안으로 예상되는 이상지질혈증 약물을 다룬다.미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 세계심장연맹과 함께 현지시각 4일부터 6일까지 LA 뉴올리언스에서 과학세션(ACC.23/WCC)을 개최한다.해당 임상은 스타틴 불내성이 입증된 1만 4000명을 대상으로 벰페도익산과 위약의 투약 효과를 비교했다. 벰페도익산은 1일 1회 복용하는 전구약물은 간에서 ATP-구연산 분해효소(ACL)를 억제해 콜레스테롤을 감소시키는 기전을 갖고 있다.임상은 CV 질환 사건의 병력이 있거나 LDL-콜레스테롤 수치가 상승해있지만 최소 두 개의 스타틴에 대한 불내성을 보인 환자들을 대상으로 하루 한 번 180mg 약제를 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등의 발생 여부를 관찰하도록 설계됐다.앞서 12월 공개된 탑라인 결과에서는 벰페도익산 투약군에서 복합 1차 심혈관(CV) 사건 발생에서 상당한 이점을 보여 기대감을 키우고 있다.한편 강력한 지질 저하 효과를 지닌 PCSK9 억제제와 관련한 새로운 제형 옵션 등장 여부도 관심사다.앞서 상용화된 에볼로쿠맙(레파타)과 알리로쿠맙(프랄루엔트)은 단독 사용이나 스타틴과 병용 투약 시 지질 저감에 강력한 효과를 보였지만 비싼 비용 및 주사 제형은 한계로 지적된다.머크사가 개발중인 PCSK9 억제제 MK-0616은 현재 2상에 불과하지만 최초의 경구 제형이라는 점에서 의료진들의 주목을 받고 있다. 이번 ACC.23에서는 MK-0616 관련 임상 역시 2상 용량 탐색 연구 결과가 공개된다.▲고도화되는 수술 방법론, 예후 차이는?REVIVED-BCIS2 임상은 진행성 관상동맥질환(CAD), 낮은 LVEF, 기능 장애가 있지만 생존 가능한 인구에서 경피적 관상동맥 중재술(PCI)과 관상동맥우회술(CABG) 사이에 결과 차이가 없음을 밝힌 연구다.4일 ACC.23/WCC에서 공개되는 후속 분석에서는 주요 결과와 혈관재생 유형, 생존 가능성 및 기능적 결과 사이의 관계를 분석한다.5일 발표되는 Mini Mitral 임상은 영국에서 400명의 환자를 대상으로 정중선 흉골 절개술을 통한 표준 외과적 수술과 소형 개흉술 접근 방식을 비교했다. 연구종말점은 회복 시간 및 직장 복귀 시간과 같은 환자 중심 결과는 물론 비용을 포함했다.RENOVATE-COMPLEX-PCI 임상은 복잡한 관상 동맥 병변이 있는 1600명 이상의 환자를 대상으로 표준 혈관 조영술 또는 관상 동맥 영상, 혈관 내 초음파(IVUS) 또는 광간섭 단층 촬영(OCT)에 따라 PCI를 시행하고 최소 1년까지 예후를 살폈다.▲"스마트폰 인지행동 치료 잠재력" 흥미로운 연구 '풍성'최근 전세계적으로 디지털치료제가 상용화되기 시작하면서 스마트폰을 활용한 인지행동 개입 및 치료의 가능성을 진단하는 연구도 활성화되고 있다.4일 공개되는 연구는 개인화된 인지행동치료(CBT)를 제공하는 스마트폰 앱을 제공받은 제2형 당뇨병 환자는 표준 당뇨병 치료와 조절 앱만 받은 사람에 비해 6개월 동안 혈당이 크게 감소하고 더 많은 양의 당뇨병 약물이 필요하지 않은 것으로 나타났다.임상에는 평균 연령이 58세, 평균 체질량지수(BMI)가 35인 당뇨병 환자 668명이 참여했다. 3개월 후 앱에 할당된 참가자들은 HbA1c가 0.4% 감소하는 것을 보았는데, 이는 통계적으로 유의하고 대부분의 항혈당제에서 달성되는 것과 비슷한 규모였다. 6개월에도 이러한 참여자들은 이러한 감소를 유지했고, 이는 통계적으로 대조군보다 유의적으로 낮았다.나트륨 섭취량이 극도로 적으면 심부전 환자에게 오히려 해롭다는 연구도 공개된다.심부전 환자를 대상으로 한 9개의 무작위 대조 임상 메타분석에 따르면, 나트륨 섭취를 하루 최대 권장량인 약 2.3g 이하로 제한하는 것은 추가적인 이익을 가져오지 않으며 사망 위험을 증가시킬 수 있다.이번 연구에서 연구원들은 심부전 환자의 나트륨 제한 수준을 평가하고 사망률과 입원률에 대한 데이터를 포함한 9가지 무작위 대조 실험을 분석했다. 1991년에 발표된 이전 연구를 제외하고 대부분의 연구는 2008~2022년에 수행됐다. 총 3500명에 가까운 심부전 환자를 등록했다.이외 COVID19 예방접종에 따른 심혈관 질환(MACE)이 감소 경향을 살핀 연구도 공개된다.완전한 예방접종을 받은 환자는 예방접종을 받지 않은 환자보다 심장질환을 경험할 위험이 41% 낮았고 부분 예방접종을 받은 사람들은 위험이 24% 낮았다.

메디칼타임즈=최선 기자"The Lower, The Better." LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 말이 상식으로 통용되고 있는 현재 효과를 내세운 강력한 이상지질혈증 신약의 등장은 단비와 같다.전세계 주요 학회들 역시 LDL-C 목표치를 더욱 낮추고 있어 이에 대응하기 위한 수단으로써 다양한 약제 옵션이 무엇보다 절실하기 때문.특히 LDL 콜레스테롤을 25mg/dL 미만까지 달성 가능한 PCSK9 억제제가 등장하면서 효과면에선 도달 가능한 정점을 찍었다는 평가도 나온다.PCSK9 억제제가 주요 학회들의 진료지침에 반영된 이후 임상 현장에서 LDL 콜레스테롤 목표치 달성은 수월해졌을까. 아니 내분비내과 의료진이나 이상지질혈증 환자들에게 남은 미충족 수요는 없을까.최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)를 만나 최근 부상하고 있는 이상지질혈증 신약 및 임상 현장에서의 치료 관련 미충족 수요에 대해 이야기를 들었다.연 2회 투약으로 이상지질을 관리하는 차세대 신약 인클리시란이 최근 장기 투약 임상 결과(오리온3)를 공개하면서 효과를 증명했다.앞서 상용화된 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙이 2주에 한번 주사를 맞아야 한다는 점에 비춰보면 인클리시란은 환자의 편의성을 획기적으로 증대시킨 것. 다만 콜레스테롤 저감 효과는 기존 PCSK9 억제제가 기준선 대비 -60% 반면 인클리시란은 -45%에 그친다. 편의성을 내세웠지만 효과는 떨어지는 이 부분을 어떻게 해석해야할까.최 교수는 "최근 공개된 오리온3 임상에 에볼로쿠맙을 인클리시란으로 스위칭한 후 LDL 콜레스테롤 수치가 어떻게 변화됐는지 그런 부분이 포함됐다"며 "결과적으로 보면 인클리시란이 효과면에서 떨어지는 것으로 나오지만 이를 액면 그대로 받아들이긴 어렵다"고 말했다.그는 "두 약제 모두 PCSK9 억제 효과를 노리지만 작용 층위가 달라 기전이 같다고 볼 수 없다"며 "에볼로쿠맙은 2주마다 한번 맞은 반면 인클리시란은 6개월마다 한번 맞기 때문에 약의 반감기 측면에서도 동등한 비교가 아니"라고 설명했다.그는 "따라서 두 약제가 어떤 경향성을 갖는지 비교해보는 정도로 결과를 받아들여야 한다"며 "15%의 LDL 저감 절대 수치가 중요한 환자군이 있지만 보통은 가족성 고콜레스테롤혈증 등 고위험군에 제한적으로 해당한다"고 설명했다.100명의 이상지질혈증 환자를 볼 때 유전형질 등의 문제로 콜레스테롤 목표치 달성이 어려운 고위험군은 5~10% 내로 추산된다. 이들에겐 한 자리 수의 LDL 수치 변화도 중요한만큼 에볼로쿠맙이 효과적일 수 있지만 그렇지 않은 대다수 이상지질혈증환자에겐 인클리시란은 적절한 옵션이 될 수 있다는 것.최 교수는 "콜레스테롤 저감은 연구 디자인·목표에 따라 다르게 나올 수도 있다"며 "오리온3 임상이 아닌 다른 연구에선 인클리시란의 기저치 대비 LDL 콜레스테롤 저감률이 최대 60%에 달한다는 결과도 있다"고 강조했다.그는 "만일 연 2회에서 투약 주기를 3개월에 1회로 늘리거나 용량을 높이는 등의 시도를 했다면 더 좋은 결과가 나올 수도 있다"며 "오리온3 외에도 다양한 임상이 진행되는 것 또한 최적의 효과-투약 주기를 찾기 위한 시도"라고 설명했다.오히려 강력한 PCSK9 억제제가 나왔지만 2주에 한번 맞는 불편함이 미충족 수요로 남아있다는 것이 그의 진단. 효과를 차치하더라도 연 2회 투약 방식의 약제가 나온다면 수요는 자연스레 신약으로 몰릴 수 있다는 판단이다.실제로 인클리시란 투약 결과는 연 2회에도 불구하고 합격점을 받았다. 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다. LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%로 장기적인 효과를 증명했다.최 교수는 "고위험군은 스스로 위험성을 알기 때문에 투약을 미루는 일이 별로 없지만 2주마다 한번씩 의료기관을 방문하는 건 여건상 성가실 수밖에 없다"며 "복약순응도가 좋아도 콜레스테롤 수치가 눈에 띄게 낮아지면 환자들은 투약 주기를 늘려달라는 주문을 종종 한다"고 언급했다.그는 "실제로 그런 환자들의 경우엔 목표치 유지가 잘 되는 선에서 투약 주기를 한달로 바꾸기도 하는데 이런 환자들에서 연 2회 투약 방식의 등장은 상당히 매력적인 옵션"이라며 "효과가 조금 떨어지더라도 일주일이나 한달에 한번 맞는 인슐린이 나오면 환자 수요는 그에 몰릴 수밖에 없다"고 말했다.이어 "효과가 강력해야만 게임체인저가 되는 것은 아닐 뿐더러 이상지질혈증 치료제엔 빈번한 투약 주기라는 미충족 수요가 남아있다"며 "적어도 3개월마다 한번, 6개월마다 한번 투약할 수 있는 신약 출시에 대해선 환자들뿐 아니라 의료진의 기대치도 상당히 높다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자유럽심장학회(ESC), 미국심장협회(AHA) 등 주요 학회, 협회가 무작위 통제 임상시험(RCT)의 지속 가능성에 대한 우려 목소리를 냈다.임상시험의 비용과 복잡성이 과도한 만큼 디지털 임상 등 다양한 인구가 참여해 실제 임상 데이터를 산출하는 21세기형 임상으로의 전환이 촉구된다는 것이다.유럽심장학회(ESC), 미국심장협회(AHA), 세계심장연맹(WHF), 미국심장학회(ACC)가 '21세기에 맞는 무작위 시험'에 대한 공동 입장문을 16일 발표했다(doi.org/10.5334/gh.1178).무작위 통제 임상시험은 치료 전략을 안정적으로 평가하기 위한 방법이지만 지난 25년 동안 RCT 진행 및 그 해석에 필요한 비용과 규정 등의 부담이 커지고 있다. 임상시험의 비용과 복잡성은 엄두도 못 낼 정도가 돼 현재 모델은 지속 불가능하다는 것이 이들의 판단.예방 활동 및 치료 고도화에 따라 심장 관련 사망률과 합병증이 감소하면서 실제 임상을 통한 치료 효과 측정이 점점 어려워지고 있다는 뜻이다.유럽심장학회(ESC), 미국심장협회(AHA), 세계심장연맹(WHF), 미국심장학회(ACC)가 '21세기에 맞는 무작위 시험'에 대한 공동 입장문을 통해 간략화된 임상 및 국가전자건강기록 활용을 촉구했다.심혈관 사건의 절대 위험이 낮아지면 임상 개입의 상대적 효과가 적어지기 때문에 이를 감안하면 통계적으로 유의미한 데이터를 산출하기 위해 점점 더 많은 임상 참여자가 필요하게 된다.학회는 "심혈관 임상 개입은 종종 효과를 확인하기까지 충분한 시간이 필요하다"며 "임상 규모가 증가함에 따라 업계는 비용을 통제하기 위해 후속 관찰 기간을 제한하려는 유혹에 빠질 수 있다"고 우려했다.이상지질혈증 치료제 PCSK9 억제제의 경우 임상 3상을 통해 인상적인 LDL 콜레스테롤 저하 효과와 심혈관 사건 감소 효과를 나타냈지만 약 2~3년에 불과한 짧은 추적 관찰 조사로는 심혈관 사망률 및 이환율에 대한 PCSK9 억제제의 전체 효과가 과소평가됐을 가능성이 있다는 것.학회는 "수십억 달러가 소요되는 대규모 임상시험에도 불구하고 이러한 약제의 활용은 제한적이 될 수 있다"며 "고소득 국가에서도 (불완전한 임상으로 인해) 약제의 완전한 잠재력을 실현하지 못했다"고 지적했다.학회는 "잠재적으로 효과적인 치료법의 개발이 종종 재정적인 이유로 조기에 중단된다"며 "기존 약물 치료 또는 스크리닝과 같은 비약물 개입 역시 안정적으로 평가되지 않을 수 있다"고 우려했다.이어 "규제 관행 등으로 인해 안전성과 효능에 대해 신뢰할 수 있는 증거를 제공할 효율적인 임상을 수행하는 것이 너무 어렵다"며 "대규모의 인구 전체에 걸친 실제 데이터(Real World Date, RWD)의 광범위한 활용은 RCT 수행 문제를 우회하는 방법으로 점점 더 부각되고 있다"고 말했다.대규모 데이터 분석을 통한 전반적인 효과 추정은 정확하기 때문에 이 과정에서의 일부 오류 및 통계적 편향을 이유로 이를 RCT의 대체물 정도로 인식해서는 안된다는 것.학회들은 코로나19 요법의 효과를 무작위 평가한 RECOVERY 임상을 거론하며 시험 프로세스 간소화를 대안으로 제시했다.간소화된 데이터 활용 및 웹기반의 정보 입력 등 디지털을 활용한 RECOVERY 임상이 성공적으로 시행된 것과 달리 여타 코로나19 임상은 복잡한 프로토콜과 상당한 데이터를 수집하고도 소규모 임상에서 관찰된 이점이 더 큰 규모의 임상에선 재현되지 않는 사례가 빈번했다.학회는 "코로나19 요법의 효과를 무작위 평가한 RECOVERY 임상은 바쁜 병원에서 임상을 쉽게 관리할 수 있도록 매우 간소하게 설계됐다"며 "필수 데이터만 수집하고 가능한 경우 대부분의 후속 정보는 국가전자건강기록(EHR)에서 취득하는 방법이 시도됐다"고 강조했다.학회는 "무작위 임상에 EHR 기반 결과 데이터를 활용하는 것은 데이터 접근 제한 및 규제 당국의 비협조로 인해 이러한 접근 방식이 충분히 사용되지 않았다"며 "대신 그러한 방법에 내재된 잠재적 편향이 부적절하게 강조되고 있다"고 지적했다.이어 "국제 임상 지원 조직인 GCTC(Good Clinical Trials Collaborative)에서 효율적인 21세기형 임상 가이드라인을 만들었다"며 "학회는 공동으로 규제 기관, 의료 및 연구기관을 포함한 임상 생태계 전반에서 이 지침이 포함되고 시행되도록 지지한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자PCSK9 억제제 에볼로쿠맙과 관련해 심혈관 사망 위험이 당초 보고된 것보다 더 높고 위약군 대비 심부전으로 인한 사망이 약 두 배에 달한다는 연구 결과가 나왔다.이번 연구는 임상연구보고서와 실제 사건 사이의 불일치 가능성을 주장한 것으로, 일각에서는 일부 임상연구보고서만을 가지고 사망원인을 재조사하는 것은 연구 방법론상 한계로 잘못된 결론에 이를 수 있다고 우려하고 있다.스페인 나바라 건강연구소 소속 후안 에르비티 등 RIAT(Restoring Invisible and Abandoned Trials) 국제 조사단이 진행한 심혈관질환자 대상 에볼로쿠맙 투약 임상 FOURIER 재분석 연구 결과가 국제학술지 BMJ에 30일 게재됐다(dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2021-060172).에볼로쿠맙 성분 제제 레파타주RIAT 조사단은 2017년 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에 게재된 에볼로쿠맙 관련 연구 결과와 2018년 임상연구보고서(CSR)간 중대한 불일치가 있다는 내용을 접수, 검토를 진행해 왔다.2017년 NEJM에 발표된 FOURIER 임상은 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 있고 LDL-C이 70 초과인 2만 7564명의 환자를 무작위 배정해 심혈관 결과에 대한 에볼로쿠맙의 영향을 조사했다.이에 따르면 스타틴에 에볼로쿠맙을 추가하면 1차 복합 종료점의 발생률이 감소(9.8% 대 11.3%, HR 0.85)했고 LDL-C를 59% 감소시켰지만 총 사망과 심혈관 사망 모두 에볼로쿠맙 투약군에서 증가했다.문제는 대부분의 심혈관 사망(n = 372/491, 75.8%)이 '기타 심혈관계 사망'으로 분류됐으며, 일반적으로 심혈관계 사망에서 우세한 심근경색이나 울혈성 심부전으로 분류되지 않아 에볼로쿠맙 투약에 따른 정확한 심혈관 위험 증가가 파악되지 않았다는 점.RIAT 조사단은 1차 결과 발표의 사망률 데이터를 CSR 사망률 데이터와 비교하고 출처가 다른 경우 독립적인 위원회가 재판정하고 CSR 서술 내용에 따라 사망 원인을 복원했다.분석 결과 사망 870명 중 360명(41.4%)의 경우 FOURIER 임상사건 위원회가 판단한 사망 원인은 조사관이 선언한 사망 원인과 달랐다.CSR 정보를 2017년 공개된 1차 결과와 비교했을 때 심근경색으로 인한 사망은 에볼로쿠맙군에서 11명이 더 많았고(36명 대 25명) 일반 사망은 3명이 더 적었다(27명 대 30명).특히 에볼로쿠맙 그룹의 심부전으로 인한 사망자 수는 위약 그룹의 거의 두 배에 달했다(31명 대 16명).심장 및 혈관 사망은 원래 임상에서 별도의 결과로 평가되지 않았지만, 재조사에선 통계적으로 유의하지 않지만 위약군 대비 에볼로쿠맙 투약군에서 더 높게 나왔다(113명 대 88명, RR 1.28).조사단은 "재조사를 통해 에볼로쿠맙 투약군에서 심혈관 사망률이 상대적으로 더 크게 증가했음을 발견했다"며 "FOURIER 임상에서 위약군보다 에볼로쿠맙군에서 심장 관련 사망이 수치적으로 더 높았으며 이는 심장 손상 가능성을 시사한다"고 밝혔다.이어 "임상이 조기에 종료되었을 때 에볼로쿠맙에서 심혈관계 사망 위험이 높았고 이는 재조사 과정에서 더 커졌기 때문에 FOURIER 임상 데이터의 완전한 복원이 필요하다"며 "임상의는 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 확립된 환자에게 에볼로쿠맙을 처방하는 것에 대해 회의적이어야 한다"고 결론내렸다.이와 관련 지질동맥경화학회 관계자는 "아직 내용이 잘 알려지지 않아 국내에서도 이슈화가 되진 않았다"며 "조사 내용 역시 아직은 확정된 것이 아닌 만큼 약의 사용, 사용 금지에 대해선 신중할 필요가 있다"고 덧붙였다.한편  RIAT 조사단의 BMJ Open 논문의 연구 절차와 결론의 한계에 대해 해외의 심혈관 질환 전문의들을 중심으로 문제 제기도 이어지고 있다. FOURIER 임상에 참여하지 않은 스티븐 니센(Steven Nissen) 교수는 언론 인터뷰를 통해 "FOURIER 임상연구 결과는 세계적으로 가장 숙련된 임상연구 평가위원회 가운데 하나인 TIMI 그룹의 임상평가위원회(CEC)에 의해 평가됐다"며 "CEC의 평가 과정은 다양한 외부 그룹의 모니터링을 받는다"고 설명했다.이어 "따라서 TIMI 그룹의 평가와 그 무결성에 대해 확신을 가지고 있다"며 "(CEC 그룹의) 판정에 편향이 있었다는 것은 상상하기 어려운 일"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자레파타 제품사진암젠코리아는 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 'HeFH') 환자에 대한 건강보험 급여기준이 1월부터 확대됐다고 4일 밝혔다.이번 급여 확대로 레파타는 Simon Broome 진단 기준 상 possible 또는 Dutch 진단 기준 상 probable 이상(6점 이상)에 부합해 HeFH로 확진된 환자 중 최대 내약 용량의 스타틴 제제(HMG-CoA reductase inhibitor)와 에제티미브를 병용 투여했으나 반응이 불충분한 경우(혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 100mg/dL이상인 경우) 급여 처방이 가능해졌다.가족성 고콜레스테롤혈증 환자는 혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤(이하 LDL-C) 수용체의 유전적 결함으로 혈중 LDL-C가 원활히 제거되지 못해 HeFH 환자는 LDL-C 수치가 정상 범위보다 높기에 조기 심혈관질환의 위험에 노출된다.현재 가족성 고콜레스테롤혈증의 진단은 치료 전 LDL-C 수치, 과거력, 가족력, 유전자 검사, 황색종 유무 등을 고려하는 Simon Broome, Dutch 진단 기준 등을 활용하고 있다.기존 급여 기준에 따르면 레파타는 Simon Broome 또는 Dutch 진단 기준 상 Definite HeFH에 부합하는 환자인 경우에만 급여 처방이 가능했으나 이번 급여 기준 개정 고시를 통해 급여 대상이 한층 확대됐다.이는 HeFH 환자에게 급여 적용 시, 유전자 검사 없이도 가족력이나 검사상의 LDL-C 수치 등 위험 요인에 대한 선택이 넓어졌다는 데에 의의가 있다.레파타의 급여 확대는 HeFH 환자를 대상으로 레파타의 유효성과 안전성 프로파일을 확인한 RUTHEFORD-2 연구를 근거로 이뤄졌다. 이는 전세계 HeFH 성인 환자 329명을 대상으로 진행된 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 다기관 3상 연구다.연구 12주차에 각 투여군의 LDL-C 수치 변화를 측정한 결과, 기저치로부터의 LDL-C 수치 감소 비율은 레파타 2주 1회 투여군(140mg)이 62%, 위약을 동일한 용법용량으로 투여한 대조군이 1%로, 대조군 대비 더 큰 LDL-C 감소폭을 보였다.암젠코리아 Value Access & Policy 부서의 이화복 상무는 "급여 기준 확대로 치료 사각지대에 놓여 있었던 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에게 치료 혜택을 제공할 수 있게 돼 기쁘다"며 "암젠은 치명적인 질환에 맞서 더 혁신적인 치료제를 필요로 하는 환자들을 위해 접근성 확대를 위한 노력을 이어나갈 것"이라고 말했다.